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发布时间:2019/01/31


药品生产中清洗过程的主要目的之一,是去除产品或洗涤剂残留,以防止潜在污染转移到生产的下一产品中。确保不会出现这种情况的一个必要程序,是建立经科学证明的合格标准限值。本应用文献专为使用toc建立合格标准进行逐步讲解。

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合格标准的sievers*推导

合格标准的sievers推导是一个多步计算,并将碳和api贡献系数应用到最终的合格标准结果上。每一步骤的说明如下:

1

每日容许摄入量

每日容许摄入量(adi)被认为是安全水平,通常与毒性水平一起用于合格标准计算,以减少各批次之间的残留风险。根据生产的产品,通过应用安全系数,从未观察到作用剂量noel(non-observed effect level)值计算至adi 值。

2

后续产品中的最大残留限值(mcl, maximum

carryover limit)

可计算mcl以显示后续产品b中产品a浓度的绝对量。此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件(如主计划、协议、认证或步骤)中非常容易找到。以下修正的公式(原来由foreman和mullen开发)给出允许的最大残留浓度。

 image.png

其中:

mcl = 最大残留限值(mg)

adi = 每日允许摄入量(mg)

b batch = 后续产品b的批量(mg)

b max dose = 产品b的最大剂量(mg)

3

单位表面积的绝对限值

计算mcl之后,下一步是确定共用生产设备的表面积上可能污染含量的残留限值。

 image.png

其中:

mcl = 最大残留限值(mg)

ssa = 用于生产产品a和b的设备的共用表面积(c㎡)

有时无法确定mcl计算中的某些系数。例如,在开发阶段,确定产品a和b的剂量规定可能太早。因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。

 image.png

其中:

mcl = 最大残留限值(mg)

adi = 每日允许摄入量(mg)

矩形设备的容积=长 x 宽 x 深(cm³)

圆柱形设备的容积=圆形面积 x 深(cm³)

圆锥形设备(如v型混合器)的容积=圆形面积 x深/3(cm³)

ssa = 用于生产产品a和b的设备的共用表面积(c㎡)

务必认识到此系数的推导,是假设所有产品残留体积均匀分布在设备的共用表面积。推导的下一步提供一种pg电玩城的解决方案,通过验证的toc分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。

4

每个样品分析响应的绝对限值

当为通过直接(擦拭)和间接(漂洗)样品的分析响应计算清洁验证样品中的绝对限值时,有两种选择。

 image.png

其中:

ssa的限值 = 根据设备的共用表面积计算的mac限值(mg/c㎡)

sa = 如果使用棉签,所擦拭的面积(c㎡)

v = 用于脱附棉签的体积,(从棉签顶部提取化合物)或漂洗的样品体积(ml)

5

api和碳贡献回收系数(专用于toc分析)

api和碳贡献回收系数可使用化合物的分子量进行计算。碳百分比(%c)从化合物的经验公式推导。

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其中:

产品api% = 产品中api的浓度

mg c = 分子式中的碳的量乘以12

mw = 化合物的分子量

每个样品的限值 = 样品中的浓度(mg/l,ppm)

考虑到toc是专用于测定溶液中碳浓度的分析方法,此步骤对于确定使用toc清洁验证的合格标准至关重要。

使用toc合格标准进行产品分组

在评测多个产品以及被认为是“最恶劣组份”的潜在化合物的合格标准之后,产品分组表和toc一起使用,以确定适当的合适水平。在合格标准计算时,更改产品、批次、api和碳贡献,很容易实现。在计算出以不同的顺序分批的各产品组的结果后,应通过科学判断选择合格标准。

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表1显示在批次产品b之后的产品d,导致最恶劣的情况的。因此,提倡基于最恶劣的情况,选择的合格限值。

进一步说明

科学地说,mcl定义为在最后批次产品“b”中产品“a”的总浓度。这只是假定产品“a”的所有残留将在产品“b”的指定批次均匀混合。最重要的是,产品知识、工艺、清洗剂、清洗过程和分析方法,为建立最好地显示清洗过程能力的标准,提供有力的支持,并确保后续的产品不会受到污染。使用包含碳百分比系数的sievers推导,使得mcl公式可用于计算可量化的toc限值;没有碳百分比系数时,mcl得到的是可量化的化合物浓度,而不是toc浓度。

参考资料

1. fda网址:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=search.search_drug_name


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